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Casi un 10 por ciento de todas las mujeres con cáncer de mama que se diagnostican en España se encuentran en ensayos clínicos, según datos del Grupo Español de Investigación en Cáncer de Mama (GEICAM). 
Madrid, 25 de febrero de 2008. Los tratamientos dirigidos, según las características genéticas de cada paciente, acabarán siendo los más habituales en cáncer de mama, ya que al tratar específicamente cada tipo de tumor, son más eficaces y seguros, según coinciden en señalar los doctores Miguel Martín, presidente del Grupo Español de Investigación en Cáncer de Mama (GEICAM), y Vicente Guillém, presidente del Comité Técnico de la Asociación Española contra el Cáncer y jefe del Servicio de Oncología Médica del Instituto Valenciano de Oncología (IVO).

En la actualidad, sólo existen tratamientos dirigidos contra el cáncer de mama ErbB2 positivo, aunque los expertos creen que acabarán apareciendo en otros tipos. Según los últimos datos de GEICAM, una de cada cinco pacientes (20 %) sufre cáncer de mama ErbB2 positivo y casi la totalidad recibe tratamientos dirigidos. “Deberían ser todas pero hay algunos problemas en algunas comunidades autónomas. Aun así, estamos administrando muchas más terapias dirigidas que en el resto de Europa”, destaca su presidente.

“Existen muchos tipos de cáncer de mama pero, salvo en el cáncer de mama de tipo hormonal y en el que sobreexpresa ErbB2, aún carecemos de tests que nos permitan saber qué drogas específicas funcionan en unas dianas o en otras. Pero esos tests acabarán apareciendo y generalizándose. Además ya hay muchos estudios en marcha sobre tratamientos dirigidos y al final darán como resultado nuevas terapias”, confiesa el doctor Martín.
 
“Los nuevos tratamientos dirigidos o individualizados suponen un gran avance y abren nuevas vías de curación y calidad de vida en cáncer de mama, ya están diseñados para bloquear de forma específica las vías de crecimiento de las células tumorales”, indica el doctor Guillem. Como explica este experto, “la aparición de estos nuevos fármacos son fruto de los avances y mejor entendimiento de la biología molecular que ha permitido identificar las diferencias en la expresión génica de las células cancerosas y las normales”.

Las terapias dirigidas son anticuerpos o pequeñas moléculas que intervienen en las rutas de señalización de las células neoplásicas bloqueando interacciones enzimáticas. La unión de estos fármacos con sus dianas inhibe las vías esenciales de proliferación o activan la apoptosis (muerte celular programada) de las células cancerosas. “Dado que sólo interaccionan con células tumorales, estas nuevas moléculas presentan muy pocos efectos secundarios y, por tanto, cuando se combinan con agentes quimioterápicos aumentan la toxicidad mínimamente”, añade.

Ensayos clínicos

Muchas veces pasan meses desde que un fármaco es aprobado en un país (el primero suele ser Estados Unidos) hasta que llega a España. Sin embargo, las pacientes pueden beneficiarse del mismo a través del programa de uso compasivo, que permite solicitar su administración cuando no existen otras opciones terapéuticas, y, sobre todo con los ensayos clínicos. En la actualidad 350 mujeres han sido tratadas en España con lapatinib, la nueva terapia oral dirigida, antes de haber sido aprobado.

Cerca de un 10 % de las 16.000 mujeres a las que se diagnostica un cáncer de mama en España cada año participan en ensayos clínicos, según estimaciones del presidente de GEICAM. Este grupo cooperativo coordina la mayoría de los ensayos y recluta entre el 7 y el 8 % del total. Una cifra “muy por encima de Estados Unidos, con un porcentaje entre el 3 y el 4 %”. El nivel de la investigación española en cáncer de mama también es notable, añade el doctor Martín: de los más de 200 ensayos clínicos que se realizan cada año en España sobre esta patología, entre 40 y 50 son autóctonos.

Datos del cáncer

Cada año se diagnostican unos 16.000 casos de cáncer de mama, lo que representa casi el 30% de todos los tumores que afectan a mujeres en nuestro país. La mayoría de estos casos se diagnostican entre los 45 y los 65 años. La prevalencia del cáncer de mama está en torno a 87.000 pacientes. 6.000 de ellas desarrollan un cáncer de mama metastásico.

El cáncer de mama provoca la muerte en España de unas 5.700 mujeres al año, lo que representa el 16.7 por ciento de todos los fallecimientos por cáncer del sexo femenino y el 3,3 por ciento del total de muertes entre las mujeres. A pesar de estas cifras, la supervivencia global por cáncer de mama en España es superior a la media Europea, situándose en el 76 por ciento, “cifra que ha mejorado notablemente en las últimas décadas, ya que hasta 1990 la supervivencia era del 64 por ciento”,  subraya el doctor Guillém.


LAPATINIB, PRIMERA TERAPIA DIRIGIDA ORAL EN CÁNCER DE MAMA ErbB2 POSITIVO

• Lapatinib supone una nueva alternativa para las pacientes con cáncer de mama ErbB2-positivo que no responden al tratamiento con trastuzumab.
• Primera molécula pequeña que inhibe dos proteínas receptoras, los componentes tirosin quinasa de los receptores ErbB1 y  ErbB2. A diferencia de otras terapias, lapatinib actúa en el interior de la célula.
• Los nuevos tratamientos dirigidos están diseñados para bloquear de forma específica las vías de crecimiento de las células tumorales

Madrid, 25 de febrero de 2008. Lapatinib, de GlaxoSmithKline (GSK), es la primera terapia dirigida oral en cáncer de mama. Se trata de una molécula pequeña, de administración oral y mecanismo de acción dual (inhibición dual de los receptores ErbB1 y ErbB2). En diciembre de 2007 la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) concedió la opinión positiva condicional para la comercialización de lapatinib en combinación con capecitabina para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama avanzado o metastático cuyos tumores sobreexpresan ErbB2. Las pacientes deben tener enfermedad progresiva tras haber recibido tratamiento previo, que debe incluir antraciclinas y taxanos y tratamiento con trastuzumab en enfermedad metastásica1. Los tumores de mama que sobreexpresan el receptor ErbB2 son más agresivos, de peor pronóstico y, por tanto, con mayor riesgo de recidiva y muerte de las pacientes. Esta sobreexpresión ocurre en una de cada cinco mujeres diagnosticadas con esta enfermedad (en el 20%).

Los nuevos tratamientos dirigidos están diseñados para bloquear de forma específica las vías de crecimiento de las células tumorales. Los receptores ErbB juegan un destacado papel en el crecimiento y supervivencia celular. La sobreexpresión y/o mutación de estos receptores es frecuente en tumores humanos y se asocia con mal pronóstico. La inhibición de los receptores ErbB se asocia con un descenso en la proliferación de células tumorales y un incremento de la apoptosis así como con una regresión de las metástasis.

Lapatinib es la primera terapia dirigida que presenta un novedoso mecanismo de acción dual que lo diferencia de las terapias comercializadas actualmente para los tumores que sobreexpresan ErbB2. Se administra por vía oral una vez al día y actúa en el interior de la célula cancerígena, inhibiendo la tirosin quinasa de los receptores ErbB1 y ErbB22,3. Estos receptores podrían desempeñar un papel importante en el desarrollo de las células tumorales.

Para el doctor Vicente Guillém, jefe del Servicio de Oncología Médica del Instituto Valenciano de Oncología (IVO) y presidente del Comité Técnico de la Asociación Española contra el Cáncer “lapatinib ha demostrado su eficacia en monoterapia en pacientes con sobreexpresión de HER2 y que no respondieron a trastuzumab, beneficiándose incluso aquellas que presentaban cáncer de mama inflamatorio o metástasis cerebrales. Una nueva indicación en mujeres con cáncer metastático o localmente avanzado que han progresado a trastuzumab, es la combinación de capecitabina y lapatinib consiguiendo una mediana en el intervalo libre de progresión de 8,4 meses (en comparación con 4,4 meses en el grupo con capecitabina en monoterapia). Dicha mejoría se logró sin que aumentaran los efectos tóxicos severos ni los acontecimientos cardíacos sintomáticos”.

“Lapatinib representa una importante opción terapéutica para un grupo de pacientes que realmente necesitan terapias alternativas”, destaca el doctor Paolo Paoletti, vicepresidente senior y director del Centro de Desarrollo de Oncología Médica de GSK.

Estudios con lapatinib

La opinión positiva de la EMEA se ha basado en el estudio pivotal de fase III (EGF100151) en el que las mujeres con cáncer de mama localmente avanzado o metastático ErbB2 positivo, cuya enfermedad progresó tras un tratamiento previo con antraciclinas, taxanos y trastuzumab, recibieron la combinación de lapatinib y capecitabina o capecitabina en monoterapia. Los datos muestran que, según la valoración de los investigadores, la mediana del tiempo a progresión fue de 5.5 meses (23.9 semanas) en el brazo tratado con lapatinib y capecitabina versus 4.2 meses (18.3 semanas) en el brazo que recibió capecitabina en monoterapia1. La valoración del comité independiente demostró que lapatinib, cuando se administra en combinación con capecitabina, incrementa significativamente el tiempo a progresión de 6.2 meses (27.1 semanas) frente a 4.3 meses (18.6 semanas) con capecitabina sola4.

Las metástasis en el sistema nervioso central son la mayor carga para las pacientes con cáncer de mama5. El estudio pivotal fase III, además de alcanzar el objetivo primario, hay que añadir los resultados obtenidos de un análisis exploratorio no planeado que demostró una reducción de la incidencia de metástasis cerebrales, como primer lugar de recurrencia de la enfermedad. En este análisis exploratorio retrospectivo, el 2% de pacientes en el brazo tratado con la combinación sufrió recidiva en el cerebro en comparación con el 6% en el brazo tratado con la monoterapia. Estos resultados preliminares de lapatinib son prometedores y la base de futuras investigaciones en este área.

Los efectos adversos más frecuentes del tratamiento con lapatinib y capecitabina fueron gastrointestinales (diarrea, náuseas y vómitos) o dermatológicos (rash y síndrome mano pie)1. La diarrea y rash se dieron más en el brazo de la combinación4. La mayoría fueron casos leves a moderados, la incidencia de efectos graves fue baja y no hubo diferencias entre ambos grupos4.

Tras la opinión positiva de la EMEA se prevé próximamente la autorización de comercialización condicional, la cual se concede a todos los medicamentos con una valoración de beneficio/riesgo positiva que satisfacen una necesidad médica no cubierta cuando los beneficios para la salud pública de su inmediata disponibilidad es superior al riesgo inherente al hecho de que todavía se requieren datos adicionales.

Otros ensayos clínicos en marcha

Un extenso programa de desarrollo clínico está evaluando lapatinib en monoterapia y en combinación con otras terapias (quimioterapia, terapia hormonal, otros agentes dirigidos e inhibidores de VEGF) en el espectro del cáncer de mama ErbB2 positivo, desde el cáncer de mama metastático hasta estadios tempranos. Se están llevando a cabo diversos ensayos clínicos y otros están previstos para un amplio rango de diferentes tumores sólidos que sobreexpresan ErbB1 y ErbB2.

Referencias:
1.    Tyverb Summary of Product Characteristics.

2.    Spector NL, Xia W, Burris H, 3rd, et al. Study of biologic effects of lapatinib, a reversible inhibitor of ErbB1 and ErbB2 tyrosine kinases on tumor growth and survival pathways in patients with advanced malignancies. JClin Oncol 2005; 23 (11);2502-12.

3.    Rusnak DW, Lackey K, Affleck K, et al. The effects of the novel, reversible epidermal growth factor /ErbB-2 tyrosine kinase inhibitor, GW2016, on the growth of human normal and tumor-derived cell lines in vitro and in vivo. Mol Cancer Ther 2001:1(2):85-94.

4.    Cameron D, Casey M, Press M et al. A phase III randomized comparison of lapatinib plus capecitabine versus capecitabine alone in women with advanced breast cancer that has progressed on trastuzumab: updated efficacy and biomarker analyses. Breast Cancer Res Treat 2008; [Epub ahead of print]

5.    Pelletier EM, Shim B, Goodman S, Amonkar MM. Epidemiology and economic burden of brain metastases among patients with primary breast cancer: results from a US claims data analysis. Breast Cancer Res Treat 2007.