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...metastásico que expresan el oncogén KRAS nativo
Chicago/Madrid, 2 de Junio de 2008. Los nuevos análisis de dos ensayos clínicos controlados y aleatorizados con Erbitux® (cetuximab) en el tratamiento de primera línea del cáncer colorrectal metastásico demuestran un aumento de la eficacia de este fármaco en pacientes con el KRAS “normal” o también conocido como nativo o no mutado. Estos resultados constituyen una de las mayores novedades que se han presentado en la sesión plenaria de la 44 reunión anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO). Su trascendencia en este Congreso también se refleja en el hecho de que se están presentando más de 80 comunicaciones centradas en dicha terapia.
Los análisis de estos dos grandes ensayos, controlados y aleatorizados, CRYSTAL (en fase III) y OPUS (en fase II) demuestran que la eficacia de Erbitux en combinación con quimioterapia estándar en primera línea de tratamiento es mayor en enfermos con el KRAS nativo que en los que tienen el KRAS mutado. Los pacientes con KRAS nativo experimentan además tasas de respuesta mayores y un riesgo significativamente menor de progresión del tumor en comparación con aquellos que presentan el KRAS mutado en sus tumores.1,2

El beneficio de añadir Erbitux a la quimioterapia en la población general quedó demostrado ya en los ensayos CRYSTAL y OPUS, cuyos resultados fueron presentados en el congreso de ASCO del año pasado.3,4  Desde entonces, varios estudios más pequeños han indicado que el estado del KRAS tiene un impacto en el beneficio terapéutico que proporciona Erbitux en los pacientes con cáncer colorrectal metastásico.5,6,7 Los datos presentados hoy confirman la mayor eficacia de este fármaco en combinación con quimioterapia estándar en pacientes con KRAS nativo en primera línea de tratamiento. Esa eficacia quedó reflejada en la alta tasa de respuestas, que se tradujo en unos resultados favorables en estos enfermos. 1,2

“Estos resultados son extremadamente relevantes. Son datos sobre el primer biomarcador, basados en dos grandes estudios en primera línea, que demuestran claramente la mayor eficacia de Erbitux en combinación con quimioterapia estándar en enfermos con tumores que tienen el KRAS “nativo”, ha señalado el profesor Eric Van Cutsem,  investigador principal del estudio CRYSTAL y profesor de Medicina y Oncología Digestiva del Hospital Universitario Gasthuisberg de Lovaina (Bélgica). “La posibilidad de que estos pacientes sobrevivan un año sin que el tumor haya crecido es casi el doble que en aquellos que recibieron solamente quimioterapia basada en irinotecan. Este es un gran avance para el tratamiento en 1ª línea del cáncer colorrectal metastásico”.

“La selección de los pacientes con cáncer colorrectal metastático en base al estatus KRAS supone un gran avance porque nos permite ofrecer un tratamiento personalizado y saber qué pacientes van a tener un mayor beneficio del tratamiento con Cetuximab”, explica el doctor José María Tabernero, del servicio de oncología  del hospital Valle de Hebrón de Barcelona.

Los nuevos análisis del estudio controlado y aleatorizado en fase III, CRYSTAL, que investiga Erbitux en combinación con el régimen de quimioterapia estándar FOLFIRI en 540 pacientes, mostraron que añadir Erbitux en enfermos de cáncer con KRAS nativo tiene como resultado: 1
•    Un aumento significativo de la tasa de respuesta que se sitúa en el 59% en comparación con el 43% de los pacientes que recibieron sólo FOLFIRI [p=0.0025]
•    Una reducción del 32% del riesgo de progresión (HR=0.68, p=0.017) que se reflejó también en un aumento estadísticamente significativo del tiempo de supervivencia libre de progresión (PFS) en comparación con aquellos pacientes que recibieron sólo FOLFIRI.

Los análisis del estudio en fase II OPUS, el mayor ensayo controlado y aleatorizado realizado para investigar el papel de Erbitux en combinación con el régimen de quimioterapia estándar FOLFOX basada en oxaliplatino, realizado en 134 pacientes, muestran también que los pacientes con KRAS nativo experimentaron un beneficio aumentado al ser tratados con este fármaco. En este caso, añadir Erbitux consiguió estos resultados: 2

•    Un aumento significativo de la tasa de respuesta que se sitúa en el 61% en comparación con el 37% de los pacientes tratados sólo con FOLFOX (p=0.011)
•    Una reducción del 43% del riesgo de progresión [HR=0.57 p=0.02], que se reflejó también en un aumento estadísticamente significativo del tiempo de supervivencia libre de progresión (PFS) en comparación con aquellos pacientes que recibieron sólo FOLFOX.

“Estos hallazgos suponen un importante paso adelante en el desarrollo de terapias personalizadas. Determinar el estado de KRAS de un paciente debería formar parte de los protocolos estándar de diagnóstico, ya que los test identifican a los pacientes que se beneficiarán más de Erbitux”, ha comentado el profesor Carsten Bokemeyer, del Universitatsklinikum Eppendorf de Hamburgo (Alemania) e investigador principal del estudio OPUS.

“Ambos estudios muestran de manera consistentes elevadas tasas de respuesta del 60% y un descenso significativo del riesgo de progresión de hasta el 43% en pacientes con KRAS nativo cuyos tumores han sido tratados con Erbitux y quimioterapia estándar”, ha añadido el Dr. Wolfgan Wein, vicepresidente ejecutivo de Oncología de Merck KGaA en Darmstadt (Alemania). “Esto es otra comprobación más de la calidad extraordinaria de Erbitux en particular y del programa oncológico de Merck KGaA en general”.
 
Merck ha recibido recientemente la opinión favorable del Comité para Productos Médicos de Uso Humano (CHMP), comité científico de la Agencia Europea del Medicamento (EMEA), para Erbitux en combinación con quimioterapia para pacientes con cáncer colorrectal metastásico que expresan el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y KRAS nativo, y también como monoterapia en pacientes que han fracasado al tratamiento con terapias basadas en oxaliplatino e irinotecan y que no toleran irinotecan.

KRAS es un gen que codifica una proteína implicada en la vía de señalización del EGFR. En los tumores con KRAS nativo (no mutado), la proteína KRAS está fuertemente regulada y sólo se activa en respuesta a algunos estímulos como la señalización del EGFR. El anticuerpo Erbitux, cuando actúa sobre el EGFR permite un bloqueo efectivo de esta señalización. El oncogén KRAS nativo está presente en un 65 % de los pacientes de cáncer colorrectal.1 En tumores KRAS mutado, la proteína KRAS está permanentemente “activada”, por lo que se cree que la inhibición de la cascada de señalización que produce el fármaco es menos eficiente y el tumor puede continuar proliferando, creciendo y extendiéndose.

Más de 370.000 personas desarrollan cáncer colorrectal en Europa cada año, lo que representa un 13% del total de los casos de cáncer y unas 200.000 muertes.8 Aproximadamente el 25% de los pacientes presentan enfermedad metastásica.9

Referencias

1.    Van Cutsem E, et al. ASCO 2008; Abstract No: 2
2.    Bokemeyer C, et al. ASCO 2008; Abstract No: 4000
3.    Van Cutsem E, et al. ASCO 2007; Abstract No: 4000
4.    Bokemeyer C, et al. ASCO 2007;  Abstract No: 4035
5.    De Roock W, et al. Ann Oncol 2007;Nov 12 Epub.
6.    Lievre A, et al. J Clin Onc 2008;26(3):374-379.
7.    Tabernero J, et al. ASCO GI 2008;Abstract No: 435
8.    Parkin DM et al. CA Cancer J Clin 2005; 55: 72-108.
9.    Cunningham D and Findley M. Eur J Cancer 1993;29A(15);2077–2079

Sobre ERBITUX

Erbitux® es un anticuerpo IgG1 monoclonal, primero en su clase y altamente activo, cuya diana es el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). Al ser un anticuerpo monoclonal, el mecanismo de acción de Erbitux se diferencia de los tratamientos estándar quimioterápicos no selectivos, puesto que se une específicamente al EGFR. Esta unión inhibe la activación del receptor y la subsiguiente vía de transducción de señales, lo que se traduce en una reducción tanto de la invasión de tejidos normales por células tumorales como de la proliferación de tumores a otras localizaciones. Se cree asimismo que inhibe la capacidad de las células tumorales para reparar el daño causado por la quimioterapia y la radioterapia, así como la angiogénesis en el interior de los tumores, lo que parece conducir a una inhibición global del crecimiento del tumor.

El efecto secundario atribuido con mayor frecuencia a Erbitux es una erupción cutánea acneiforme que parece estar relacionada con una buena respuesta al tratamiento. Aproximadamente el 5% de los pacientes pueden presentar reacciones de hipersensibilidad durante el tratamiento con Erbitux; cerca de la mitad de esas reacciones son graves.

Erbitux ya ha obtenido la autorización de comercialización en 72 países. Hasta la fecha, ha sido aprobado para el tratamiento del cáncer colorrectal en 71 países: Argentina, Australia, Bielorrusia, Canadá, Chile, China, Colombia, Costa Rica, Croacia, República Dominicana, Ecuador, El Salvador, la Unión Europea, Guatemala, Honduras, Hong Kong, Islandia, India, Indonesia, Israel, Kazajistán, Líbano, Liechtenstein, Malasia, Méjico, Nueva Zelanda, Nicaragua, Noruega, Omán, Panamá, Perú, Filipinas, Qatar, Rusia, Serbia, Singapur, Sudáfrica, Corea del Sur, Suiza, Tailandia, Taiwán, Ucrania, Uruguay, EE.UU. y Venezuela autorizan su uso en combinación con irinotecán en enfermos que padecen cáncer colorrectal metastásico con expresión del EGFR y en los que el tratamiento previo con irinotecán ha fracasado. Erbitux también se ha aprobado para su uso en monoterapia en: Argentina, Australia, Canadá, Chile, Colombia, Costa Rica, República Dominicana, Ecuador, El Salvador, Guatemala, Honduras, Hong Kong, Líbano, Méjico, Nueva Zelanda, Nicaragua, Panamá, Perú, Filipinas, Rusia, Singapur, Tailandia, EE.UU. y Venezuela.

Además, la combinación de Erbitux y radioterapia ha sido aprobada para el tratamiento del carcinoma epidermoide de cabeza y cuello localmente avanzado en 65 países: Argentina, Australia, Bielorrusia, Brasil, Chile, Colombia, Costa Rica, Croacia, El Salvador, la Unión Europea, Guatemala, Hong Kong, Islandia, India, Indonesia, Israel, Kazajistán, Líbano, Liechtenstein, Malasia, Méjico, Nueva Zelanda, Nicaragua, Noruega, Omán, Panamá, Perú, Filipinas, Qatar, Rusia, Serbia, Singapur, Sudáfrica, Suiza, Taiwán, Ucrania, Uruguay, EE.UU. y Venezuela. En Argentina, Chile, Costa Rica, El Salvador, Guatemala, Hong Kong, Israel, Líbano, Méjico, Nicaragua, Panamá, Perú, Filipinas, Rusia y EE.UU., Erbitux también ha recibido la aprobación para su uso en monoterapia en pacientes con carcinoma epidermoide de cabeza y cuello recurrente o metastásico en quienes previamente fracasó la quimioterapia.

Merck compró en 1998 a ImClone Systems Incorporated, de Nueva York, los derechos para la comercialización de Erbitux fuera de EE.UU. y Canadá. En Japón, Merck KGaA comparte los derechos de comercialización exclusiva con ImClone Systems. Merck KGaA mantiene un compromiso activo con el avance de los tratamientos oncológicos, y actualmente investiga nuevos tratamientos de esta enfermedad en áreas muy concretas, como es el caso de Erbitux en el cáncer colorrectal, el carcinoma epidermoide de cabeza y cuello y el cáncer de pulmón no microcítico. Merck KGaA ha adquirido también los derechos de UFT® (tegafur-uracilo), una quimioterapia oral administrada con ácido folínico (AF) para el tratamiento de primera línea del cáncer colorrectal metastásico.

Entre otros tratamientos del cáncer, Merck KGaA también investiga el uso de Stimuvax® (anteriormente conocido como la vacuna de liposomas BLP25) en el tratamiento del cáncer de pulmón de célula no pequeña. En septiembre de 2004, esta vacuna recibió la aprobación de la FDA por el procedimiento rápido (fast-track). Merck compró los derechos de licencia exclusivos de este fármaco en todo el mundo a Oncothyreon Inc., Bellevue, Washington (EEUU).

Sobre Merck KGaA.

Merck es la compañía farmacéutica y química más antigua del mundo con unos ingresos totales de 7,1 billones de euros en 2007, cuya historia comenzó en 1668. Su futuro lo forjan sus 31.681 colaboradores en 60 países. Su éxito se basa en las innovaciones de empleados innovadores. Las actividades operativas de Merck se desarrollan bajo el paraguas de Merck KGaA, en el que la familia Merck mantiene un 70% de las acciones y el 30% restante poseen  el 30% restante. En 1917, la subsidiaria en EEUU, Merck & Co., fue expropiada y ha sido una compañía independiente desde entonces.