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En estudios en fase III se ha demostrado que raltegravir en combinación logró reducciones significativas de la carga viral durante 96 semanas en pacientes tratados previamente y cuyo VIH era resistente a tres clases de fármacos.
MONTREAL, 11 de febrero de 2009 – En los estudios en fase III, BENCHMRK-1 y 2, el inhibidor de la integrasa de Merck Sharp & Dohme (MSD) raltegravir combinado con un tratamiento de base optimizado (TBO) produjo mayores reducciones de la carga viral que placebo más TBO durante 96 semanas en pacientes tratados previamente cuyo VIH era resistente a tres clases de fármacos que no estaban respondiendo al tratamiento antirretroviral.

Estos resultados, así como los datos de otros estudios, se presentaron este lunes en la XVI Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas (CROI) que se celebra en Montreal, Canadá.

“Como los médicos siguen utilizando raltegravir en pacientes tratados previamente, la comunicación de datos a más largo plazo de los estudios BENCHMRK-1 y 2 sigue inspirando confianza entre los médicos a la hora de tratar a pacientes cuyo ciclo de tratamiento está más avanzado”, declaró el Dr. Daniel S. Berger, profesor clínico adjunto, College of Medicine, University of Illinois at Chicago y director médico del NorthStar Medical Centre.

Raltegravir está indicado en combinación con otros fármacos antirretrovirales para el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1) en pacientes adultos tratados previamente y que presentan signos de replicación del VIH-1 a pesar de estar recibiendo tratamiento antirretroviral.

Esta indicación está basada en los datos de seguridad y eficacia de dos ensayos a doble ciego, controlados con placebo de 48 semanas de duración en pacientes tratados previamente.

Información sobre seguridad importante acerca de raltegravir.

Hay que advertir a los pacientes que el tratamiento antirretroviral actual no cura la infección por VIH y que no se ha demostrado que evite la transmisión del VIH a otras personas a través de la sangre o contacto sexual. Se deben seguir tomando las precauciones apropiadas.

En los pacientes infectados por el VIH con inmunodeficiencia severa en el momento de la instauración del tratamiento antirretroviral de combinación (TARC) puede producirse una reacción inflamatoria a patógenos oportunistas asintomáticos o residuales, la cual puede causar trastornos clínicos graves o agravar los síntomas. Habitualmente, dichas reacciones se observan en las primeras semanas o meses después del inicio del TARC. Algunos ejemplos relevantes son retinitis por citomegalovirus, infecciones por micobacterias generalizadas y/o focales y neumonía causada por Pneumocystis jiroveci (antes conocido como Pneumocystis carinii). Deben evaluarse todos los síntomas inflamatorios y debe instaurarse un tratamiento cuando sea necesario.

Demostrada la duración y la persistencia de la tolerabilidad de raltegravir hasta la semana 96 en pacientes tratados previamente (BENCHMRK-1 y- 2)

Los resultados de los estudios BENCHMRK 1 y 2 al cabo de 96 semanas demuestran que, en la semana 96, el 57% de los pacientes (262 de 460) tratados con raltegravir más TBO logró una carga viral indetectable (menos de 50 copias/ml), en comparación con el 26% de los pacientes (62 de 237) tratados con placebo más TBO; p < 0,001. Además, los pacientes tratados con la pauta con raltegravir experimentaron aumentos significativamente mayores del recuento de linfocitos CD4 (123 células/mm3) que los tratados con placebo y TBO (49 células/mm3) en la semana 96; p < 0,001.

En los estudios BENCHMRK, los pacientes recibieron 400 mg de raltegravir por vía oral dos veces al día combinado con TBO (n = 462) o 400 mg de placebo por vía oral combinado con TBO (n = 237). Los datos demuestran que raltegravir más el TBO tiene una eficacia antirretroviral e inmunológica potente y superior a la obtenida con placebo más TBO. Las reducciones de la carga viral y la eficacia inmunológica se mantuvieron hasta la semana 96: El 57% de los pacientes tratados con raltegravir más TBO mantuvieron la carga viral por debajo de 50 copias/ml; hasta el 79% de los pacientes tratados con enfuvirtida y darunavir en el TBO con raltegravir mantuvo la carga viral por debajo de 50 copias/ml. Hubo pocas retiradas por acontecimientos adversos: el 4% de los pacientes tratados con raltegravir y TBO y el 5% de los tratados con placebo y TBO. El riesgo de presentar tumores malignos fue equivalente en los grupos de raltegravir y de control.

Las tasas ajustadas en función de la exposición (por 100) de los acontecimientos adversos clínicos relacionados con la medicación más frecuentes (frecuencia ≥2,0%, de cualquier intensidad) observados en pacientes tratados con raltegravir y TBO y en pacientes tratados con placebo y TBO fueron las siguientes: cefalea (2,7 por 100 y 4,5 por 100), náuseas (2,3 por 100 y 4,1 por 100), diarrea (1,8 por 100 y 4,5 por 100), cansancio (1,8 por 100 y 0,7 por 100), distensión abdominal (1,2 por 100 y 1,5 por 100), vómitos (0,8 por 100 y 1,9 por 100) y fiebre (0,5 por 100 y 2,2 por 100), respectivamente.

La tasa de cáncer en los pacientes tratados con raltegravir y TBO en los estudios BENCHMRK 1 y 2 fue de 3,0 por 100, y de 2,6 por 100 en los tratados con placebo y TBO, lo que supone un riesgo relativo de 1,1 (0,5, 3,1). La tasa de enfermedades definitorias de sida nuevas o recurrentes fue de 2,2 por 100 en el grupo de raltegravir y de 4,1 por 100 en el de placebo, lo que supone un riesgo relativo de 0,5 (0,2, 1,3).

Raltegravir está indicado en combinación con otros fármacos antirretrovirales para el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH‑1) en pacientes adultos tratados previamente y que presentan signos de replicación del VIH‑1 a pesar de estar recibiendo tratamiento antirretroviral.

Esta indicación está basada en los datos de seguridad y eficacia de dos ensayos a doble ciego, controlados con placebo de 48 semanas de duración en pacientes tratados previamente.

La comercialización de raltegravir en España fue aprobada por el Ministerio de Sanidad español en febrero de 2008.

Más información de seguridad importante acerca de raltegravir.

Raltegravir deberá usarse con precaución cuando se administra concomitantemente con inductores potentes de la uridin difosfato glucuronosiltransferasa (UGT)1A1 (por ej., rifampicina). La rifampicina reduce las concentraciones plasmáticas de raltegravir; se desconoce el impacto sobre la eficacia de raltegravir. Sin embargo, si la coadministración con rifampicina es inevitable, se puede considerar duplicar la dosis de raltegravir.

La evaluación de la seguridad de raltegravir en pacientes tratados previamente se basa en los datos de seguridad agrupados de tres estudios clínicos aleatorizados. Estos estudios utilizaban la dosis recomendada de 400 mg dos veces al día en combinación con un tratamiento de base optimizado (TBO) en 507 pacientes, en comparación con los obtenidos en 282 pacientes que recibieron placebo en combinación con el TBO. Durante el tratamiento a doble ciego, el período total de seguimiento fue de 504,1 pacientes-años en el grupo de raltegravir 400 mg dos veces al día y de 202,5 pacientes-años en el grupo placebo.

En los pacientes del grupo de raltegravir 400 mg dos veces al día + TBO y del grupo de comparación de placebo + TBO, las reacciones adversas notificadas con más frecuencia (> 10 % de los pacientes en cada grupo) de cualquier grado de intensidad e independientemente de la causalidad fueron las siguientes: diarrea en el 17,6 % y 20,6 %, náuseas en el 11,2 % y el 15,2 % y cefalea en el 10,1 % y el 12,4 %, pirexia en el 6,3 % y 11,0 % de los pacientes, respectivamente. En este análisis agrupado, las tasas de suspensiones del tratamiento por reacciones adversas fueron del 2,4 % en los pacientes que recibieron raltegravir + TBO y del 2,8 % en los pacientes que recibieron placebo + TBO.
    
Se han  notificado casos de miopatía y rabdomiólisis; sin embargo, se desconoce la relación de raltegravir con estos acontecimientos. Utilizar con precaución en pacientes que hayan tenido en el pasado miopatía o rabdomiólisis o que tengan cualquier factor desencadenante, incluyendo otras especialidades farmacéuticas asociadas a estas enfermedades.

Otros pósteres sobre raltegravir presentados en la CROI

Además de los estudios BENCHMRK 1 y 2 de pacientes tratados previamente, se han presentado en la CROI otros dos pósteres en los que también se evalúan la seguridad y la eficacia de raltegravir. Se trata de:

- Una revisión de la incidencia de cáncer en ensayos clínicos de raltegravir en pacientes tratados y no tratados previamente, en los que hasta ahora no se han observado diferencias en el riesgo entre los pacientes infectados por el VIH tratados con raltegravir y los tratados con otros antirretrovirales (Póster 859) y
- Una revisión de los datos preliminares de un estudio prospectivo, abierto, no aleatorizado y de determinación de dosis actualmente en curso, sobre raltegravir más TBO en niños y adolescentes de 6 a 18 años tratados previamente (IMPAACT P1066). Estos resultados serán presentados por los National Institutes of Health.

Revisión de la incidencia de cáncer en ensayos clínicos de raltegravir.

Se revisó la incidencia de cáncer, una complicación bien conocida de la infección por el VIH, en cinco ensayos clínicos aleatorizados y doble ciego de raltegravir en pacientes tratados y no tratados previamente, y en un programa de acceso ampliado en régimen abierto. En un análisis de los datos agrupados de dos estudios en fase II (protocolos 004 y 005) y de tres estudios en fase III (BENCHMRK-1, BENCHMRK-2 y STARTMRK) con un seguimiento de 48 semanas como mínimo y 120 como máximo (exposición a raltegravir superior a 1.700) se observó que durante la fase doble ciego las tasas de cáncer fueron ligeramente menores en los pacientes tratados con raltegravir (tasa de 1,7 por 100; se trata de una definición amplia del cáncer, que comprende recidivas, cánceres distintos del melanoma y carcinomas in situ) pero sin alcanzar significación estadística con respecto a los pacientes que recibieron antirretrovirales de comparación (tasa de 2,2 por 100, definición amplia del cáncer). Así se obtuvo un riesgo relativo de 0,75 con un intervalo de confianza de 0,40 a 1,46.

Con una exposición adicional a raltegravir de aproximadamente 600 durante las fases doble ciego, las tasas de cáncer siguieron siendo similares (tasa de 2,1 por 100) a las observadas en la fase doble ciego. En un contexto de acceso ampliado, tras una mediana de seguimiento de 24 semanas en más de 5.400 pacientes (exposición a raltegravir de más de 2.200), las tasas de cáncer fueron similares a las observadas en los ensayos clínicos con raltegravir.

En el protocolo 004, raltegravir se administró en dosis de 100 a 600 mg dos veces al día durante 48 semanas como máximo y de 400 mg con posterioridad. En el protocolo 005, raltegravir se administró en dosis de 200 a 600 mg dos veces al día durante 24 semanas como mínimo en la parte doble ciego del estudio, y todos los pacientes recibieron la dosis de 400 mg en la parte abierta del ensayo. En el análisis de la combinación de los estudios en fases II y III participaron 1.039 pacientes que recibieron raltegravir; se asignó un tratamiento de comparación a 605 pacientes, 173 de los cuales pasaron a recibir raltegravir en la fase abierta. En todos los casos, raltegravir se utilizó combinado con otros antirretrovirales. Se han hecho públicos los datos de 48 semanas como mínimo en el ensayo en fase III STARTMRK, de 96 semanas en los ensayos BENCHMRK 1 y BENCHMRK 2 y de 120 semanas como mínimo en los de fase II (protocolos 004 y 005). Se han incluido los datos doble ciego y abiertos.
 
Acerca de raltegravir

Raltegravir es el primer medicamento aprobado de una nueva clase de antirretrovirales, denominados inhibidores de la integrasa. Raltegravir actúa inhibiendo la inserción del ADN del VIH-1 en el ADN humano por la enzima integrasa. Al impedir que la integrasa realice su función primordial, limita la capacidad del virus de multiplicarse e infectar otras células. En la actualidad se utilizan fármacos que inhiben otras dos enzimas fundamentales para el proceso de replicación del VIH, la proteasa y la transcriptasa inversa, pero raltegravir es el único fármaco aprobado que inhibe la integrasa.

Raltegravir se presenta en un único comprimido de 400 mg que se administra dos veces al día, con independencia de las comidas. Raltegravir no requiere refuerzo con ritonavir.

Situación mundial de la aprobación de raltegravir

Desde 2007, raltegravir se ha aprobado en más de 50 países de todo el mundo para el uso combinado con otros antirretrovirales en el tratamiento de pacientes adultos infectados por el VIH-1 y tratados previamente que presentan signos de replicación del VIH-1 a pesar del tratamiento antirretroviral que reciben. MSD sigue presentando solicitudes de aprobación en otros países.

Investigación del MSD sobre el VIH

MSD mantiene un compromiso con el desarrollo de tratamiento innovadores que supongan avances en el tratamiento de las enfermedades infecciosas, incluida la infección por el VIH. Los esfuerzos de MSD por desarrollar tratamientos experimentales para la infección por el VIH y el sida alcanzan ya más de 20 años y continúan en la actualidad.

MSD inició la investigación sobre su inhibidor de la integrasa del VIH en 1993 y fue el primero en demostrar la inhibición de la integrasa del VIH in vitro e in vivo.

Raltegravir forma parte de la historia de MSD en la investigación sobre el VIH, que incluye el desarrollo del sulfato de indinavir, un inhibidor de la proteasa y de efavirenz, un inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleosídico, y la investigación en curso sobre otras opciones de tratamiento.

Prevalencia mundial de la infección por el VIH y el SIDA

Se calcula que hay en el mundo 33 millones de personas infectadas por el VIH y con sida,1 y que en 2007 se produjeron aproximadamente 2,7 millones de casos de contagio.1 El sida es una de las principales causas de mortalidad por enfermedades infecciosas en todo el mundo1 y en 2007 fue responsable de aproximadamente dos millones de muertes.

Acerca de MSD

Merck & Co. Inc., Whitehouse Station, N.J., EEUU, que opera en muchos países como MSD (Merck Sharp & Dohme), es una empresa farmacéutica internacional basada en la investigación cuya preocupación primordial son los pacientes. Fundada en 1891, MSD actualmente descubre, desarrolla, fabrica y comercializa vacunas y medicamentos para cubrir necesidades médicas no satisfechas. La empresa también dedica enormes esfuerzos a mejorar el acceso a los medicamentos mediante programas de largo alcance que no sólo donan los medicamentos de MSD, sino que ayudan a distribuirlos a las personas que los necesitan. Por otro lado, MSD publica información sanitaria objetiva sin ánimo de lucro. Para más información, visite www.merck.com. / www.msd.es

Declaraciones de futuro

Este comunicado de prensa contiene “declaraciones de futuro", término que se define en la Private Securities Litigation Reform Act de 1995. Dichas declaraciones están basadas en las actuales expectativas del tratamiento e implican riesgos e incertidumbres, cuyos resultados pueden ser sensiblemente diferentes de lo previsto en las declaraciones. Las declaraciones de futuro pueden incluir afirmaciones relativas al desarrollo, al potencial de los productos o al rendimiento económico. Ninguna de estas afirmaciones prospectivas está garantizada, y los resultados reales pueden diferir significativamente de los proyectados. MSD no contrae ninguna obligación de actualizar públicamente las declaraciones de futuro, sea como resultado de nueva información, acontecimientos futuros u otras circunstancias. Las declaraciones de futuro incluidas en este comunicado deben evaluarse conjuntamente con las numerosas incertidumbres que afectan a la actividad empresarial de Merck, y en particular con las mencionadas en las declaraciones cautelares del apartado 1A del formulario 10-K de Merck correspondiente al ejercicio concluido el 31 de diciembre de 2007, así como en nuestros informes periódicos consignados en los formularios 10-Q y 8-K, que Merck adjunta para su consulta.

Bibliografía:
1. UNAIDS. 2008 Report on the global AIDS epidemic. Available at: http://www.unaids.org/en/KnowledgeCentre/HIVData/GlobalReport/2008/2008_Global_report.asp. Accessed on January 30, 2009.